明洪武初，明軍在副將鄧愈率領(lǐng)下進(jìn)人河湟地區(qū)，西寧地區(qū)故元?jiǎng)萘娂娊得?，明廷即于洪武六?（1373年）， 改元西寧州為西寧衛(wèi)，衛(wèi)下轄中、左、右、前、后 5 個(gè)千戶(hù)所。又于碾伯 （今樂(lè)都） 設(shè)置碾伯守御千戶(hù)所，改元貴德州為歸德守御千戶(hù)所，在河州衛(wèi)所轄今循化縣一帶設(shè)置積石州千戶(hù)所。在進(jìn)行衛(wèi)所設(shè)置的同時(shí)，明朝為了加強(qiáng)控制，在河湟地區(qū)實(shí)行土漢參治的治理政策，此為明王朝治理青海政治舉措中的一大特點(diǎn)。另外，在今青南廣大游牧地區(qū)則設(shè)置若干羈縻衛(wèi)所。洪武四年以元必里萬(wàn)戶(hù)府之地置必里千戶(hù)所，成祖永樂(lè)元年 （1403年） 升為必里衛(wèi)。洪武六年在今川青藏交界地區(qū)設(shè)朵甘衛(wèi)，次年升為朵甘行都指揮使司。此外，在柴達(dá)木盆地撒里畏兀兒人居住地區(qū)設(shè)置安定、阿端、曲先、罕東4衛(wèi)，由西寧衛(wèi)節(jié)制，史稱(chēng)“西寧塞外四衛(wèi)”.宣宗宣德九年 （1434年） 在今玉樹(shù)州通天河流域設(shè)必里術(shù)江衛(wèi)。這些羈縻衛(wèi)所均由部落首領(lǐng)擔(dān)任衛(wèi)宮，部落內(nèi)部準(zhǔn)其因俗而治。
在軍事上，明代后期，與衛(wèi)所系統(tǒng)平行的，還有一套鎮(zhèn)戍系統(tǒng)官職，有總兵、副總兵、參將、游擊、守備、把總等，所統(tǒng)之兵稱(chēng)為“營(yíng)兵”, 后來(lái)成為地方駐軍的主體。另有防守官系統(tǒng)，共駐防13處。孝宗弘治元年（1488年） 設(shè)整飭西寧兵備道，由陜西按察副使充任，常駐西寧，兼管涼州、莊浪、鎮(zhèn)番、古浪等衛(wèi)所，有權(quán)調(diào)動(dòng)衛(wèi)所管軍，還握有吏治和刑獄大權(quán)。
明代青海地區(qū)土地占有關(guān)系比較復(fù)雜，不同時(shí)期又有一些變化。大體而言，東部農(nóng)業(yè)區(qū)以國(guó)有屯田及封建領(lǐng)主 （ 或地主 ） 和寺院的土地所有制為主要形式，以零星的自耕農(nóng)土地作為補(bǔ)充。西部、南部牧業(yè)區(qū)是部落領(lǐng)主占有制。明代河湟地區(qū)的屯田以軍屯為主要形式，屯田所獲就近供軍，這對(duì)保證西北邊疆的安定起到了一定的積極作用 （ 見(jiàn)明代河湟屯田 ）。由于屯田的開(kāi)展，相應(yīng)地也出現(xiàn)了移民現(xiàn)象，并直接影響到今天青海民族的構(gòu)成和分布的格局，同時(shí)也帶來(lái)了中原地區(qū)先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)，促進(jìn)了青海農(nóng)業(yè)的開(kāi)發(fā)。明代前期，青海畜牧業(yè)經(jīng)濟(jì)比較發(fā)達(dá)，洪武末年實(shí)行金牌制后，出自青海境內(nèi)的馬匹就約占當(dāng)時(shí)金牌納馬總數(shù)的 78%.自明中期以后，東蒙古人居青海，戰(zhàn)亂頻繁，畜牧業(yè)生產(chǎn)遭到很大破壞。明代，除藏、蒙古各族以部落或帳戶(hù)為單位經(jīng)營(yíng)的畜牧業(yè)外，在青海境內(nèi)又置牧馬監(jiān)苑，牧養(yǎng)官馬。成祖永樂(lè)四年置甘肅苑馬寺于碾伯，轄6監(jiān)，其中甘泉、祁連、臨川、宗水4監(jiān)在青海境內(nèi)，牧馬達(dá)6萬(wàn)余匹。明政府又承襲唐宋以來(lái)與西北少數(shù)民族實(shí)行茶馬互市的做法，專(zhuān)設(shè)西寧茶馬司，實(shí)行茶葉專(zhuān)賣(mài)。而明時(shí)的茶馬貿(mào)易又有別于前代，即實(shí)行差發(fā)馬制，利用官方控制的特殊貿(mào)易形式，加強(qiáng)對(duì)少數(shù)民族經(jīng)濟(jì)的控制。因此其實(shí)質(zhì)與唐宋時(shí)期自由交換的荼馬互市有所 不同。隨著農(nóng)業(yè)、牧業(yè)和商業(yè)貿(mào)易的發(fā)展，明代青海的交通事業(yè)也得到較大發(fā)展，西寧衛(wèi)置有7驛、5遞運(yùn)所、14急遞鋪，河州西南甘青藏區(qū)曾置有“山后七驛”（ 又稱(chēng)納鄰七站 ）， 初步形成了四通八達(dá)的驛道網(wǎng) .
青海是個(gè)多民族地區(qū)，除自宋元時(shí)活躍于青海的“吐蕃”（ 明時(shí)稱(chēng)“西番”） 外，又有西海蒙古勢(shì)力入居青海，并逐漸發(fā)展成為青海境內(nèi)一個(gè)重要的民族成分。另外，自唐宋以至元代就已出現(xiàn)的回民，到明時(shí)已作為一個(gè)民族整體正式形成并扎根于甘青一帶。自元代撒拉人先民遷徙循化后，經(jīng)過(guò)不斷補(bǔ)充和吸收新的成員，到明代中葉，撒拉人口已達(dá)“男婦一萬(wàn)名口”, 逐漸形成為一個(gè)新的民族共同體。另外，元末明初 ,“西寧州土人”之稱(chēng)普遍見(jiàn)于史籍，雖然直到民國(guó)時(shí)期人們?nèi)匀环Q(chēng)其為土人，中華人民共和國(guó)建立后才正式定名為“土族 ”, 但在明代，土人作為一個(gè)民族實(shí)體即已基本形成。明代，曾出現(xiàn)了一位著名的宗教改革家，即宗喀巴，他創(chuàng)立了藏傳佛教一個(gè)新的派別格魯派 （ 俗稱(chēng)黃教 ） .黃教一經(jīng)創(chuàng)建，就在藏區(qū)廣泛傳播，其勢(shì)力幾乎壟斷了整個(gè)青海藏族地區(qū)，并對(duì)青海的政治、文化產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，明王朝通過(guò)它有效地維持并實(shí)施了對(duì)廣大牧區(qū)和少數(shù)民族的封建統(tǒng)治。
青海地處邊衛(wèi)，文化落后，明初尚無(wú)學(xué)校設(shè)立，至宣德年間經(jīng)多方奏請(qǐng)才設(shè)立西寧衛(wèi)儒學(xué)。另外在西寧、碾伯二地又有民間自立社學(xué)2處。明時(shí)青海也曾出現(xiàn)了一些著名的邊塞詩(shī)人，如西寧衛(wèi)人張問(wèn)仁。另外也有曾在青海任職的官吏及曾來(lái)青海的文人如劉敏寬、龍膺、石賈、萬(wàn)世德及僧人宗油等也都留下不少描寫(xiě)青海的詩(shī)賦。此外，張芝的嘉靖《西寧衛(wèi)志》 （ 已佚 ） 和劉敏寬、龍膺篡修的萬(wàn)歷《西寧衛(wèi)志》開(kāi)創(chuàng)了青海地區(qū)編史修志的先河。而藏土回蒙漢等民族共同創(chuàng)建的寺院建筑與繪畫(huà)藝術(shù)，也都具有相當(dāng)高的藝術(shù)價(jià)值，為中華民族寶貴的文化遺產(chǎn)。
明代末年，李自成起義軍賀錦部曾揮戈西進(jìn)，控制西寧地區(qū)達(dá)1年之久，勢(shì)力達(dá)青海湖地區(qū)。賀錦在西寧不幸遭地方豪強(qiáng)勢(shì)力殺害。隨著清王朝的建立，大順軍在西寧地區(qū)的活動(dòng)也宣告終結(jié)。
清初，基本沿用明朝統(tǒng)治制度。清廷重新任命相繼投降清朝的原有士官為世襲土司，使 其成為維護(hù)封建統(tǒng)治的重要力量。世祖順治十五年 （1658年） 改西寧副將為西寧鎮(zhèn)總兵，加強(qiáng)了對(duì)青海東部地區(qū)的軍事戍守。康熙、雍正時(shí)，清廷多次對(duì)割據(jù)新疆不斷進(jìn)行分裂活動(dòng)的準(zhǔn)噶爾部噶爾丹等用兵，在柴達(dá)木盆地西部增設(shè)卡倫，派兵防守。
噶爾丹敗亡后，青海蒙古諸臺(tái)吉?dú)w順清朝。圣祖康熙三十六年 （1697年） 十一月，青海厄魯特蒙古首領(lǐng)達(dá)什巴圖爾 （ 固始汗之子） 偕諸臺(tái)吉入京覲見(jiàn)，清廷封達(dá)為和碩親王?？滴跷迨吣?（1718年）， 皇十四子允褆出任撫遠(yuǎn)大將軍，率清軍從青海分南北兩路進(jìn)軍西藏，驅(qū)逐侵藏準(zhǔn)噶爾部軍。事平之后，清廷不再晉封青海蒙古首領(lǐng)為西藏汗王，并對(duì)青海和碩特蒙古貴族羅卜藏丹津 （ 固始汗之孫 ） 的權(quán)勢(shì)實(shí)行限制和防范，這便引起了羅卜藏丹津的極大不滿(mǎn)。世宗雍正元年 （1723年）， 羅卜藏丹津以“恢復(fù)先人霸業(yè)”為口號(hào)，發(fā)動(dòng)叛亂。次年，清廷遣撫遠(yuǎn)大將軍年羹堯、四川提督岳鐘琪率大兵進(jìn)剿。平息叛亂后清廷采納了年羹堯所奏《青海善后事宜十三條》和《禁約青海十二事》，對(duì)青海的地方建制作了較大調(diào)整，采取多種措施全面加強(qiáng)了中央集權(quán)：①雍正初，清廷設(shè)欽差辦理青海蒙古番子事務(wù)大臣 （ 簡(jiǎn)稱(chēng)青海辦事大臣 ）， 直隸 中央“理藩院”, 管理青海少數(shù)民族地區(qū)和蒙藏兩族事務(wù)。②將青海蒙古編為29旗，各旗由札薩克 （ 旗長(zhǎng) ） 統(tǒng)領(lǐng)，劃定各旗游牧地界；清查青海藏族戶(hù)口，委任千、百戶(hù)，將藏族部落原隸蒙古部落改為由就近地方官府管轄。③雍正二年，改西寧衛(wèi)為西寧府，下設(shè)西寧縣、碾伯縣和大通衛(wèi)。至道光九年 （1829年）， 東部河湟地區(qū)的行政建制為1府3縣 （ 西寧、碾伯、大通 ）4 廳 （ 巴燕戎格、丹噶爾、循化、貴德 ） .④建立祭海會(huì)盟制度，由朝廷派員主持祭祀青海神，并對(duì)黃教寺院進(jìn)行整頓。⑤ 雍正五年，設(shè)大通鎮(zhèn)總兵 （ 駐今門(mén)源回族自治縣，十三年改為副將 ）， 并在西寧、北大通、貴德、循化等地增添馬步守兵，加強(qiáng)了軍事力量的配置。 （見(jiàn)平定羅卜藏丹津叛亂 ）
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