之后，荷蘭人直接將宣戰(zhàn)書送交明政府。
大航海和大殖民時代，東西方的第一次大規(guī)模戰(zhàn)爭即將爆發(fā)，雙方都開始動員更多的力量。荷蘭人不斷從臺灣抽調戰(zhàn)艦前往廈門沿海，而鄭芝龍則發(fā)出了“江湖追殺令”,在政府的標準軍餉之外，自費給每位士兵2兩銀子的軍餉，如果戰(zhàn)事延長，另再發(fā)5兩；而放火船如能燒毀敵船，獎勵200兩，每艘放火船上有16人，人均12兩；另懸賞荷蘭人的首級，一個紅毛人頭獎勵50兩。
8月和9月，雙方爆發(fā)了多次中小規(guī)模的戰(zhàn)斗，互有勝負。但荷蘭人此前的攻勢受到了鄭芝龍的阻滯。8月底，劉香、李國助正式與荷蘭方面聯(lián)手。
9月16日，福建巡撫鄒維璉親自掛帥，五虎游擊鄭芝龍擔任前鋒，開始籌劃反擊。在戰(zhàn)艦標準配置之外，鄭芝龍自費購買了英國產的新式大炮，安裝在每一艘主力戰(zhàn)船上。同日，荷蘭艦隊并劉香的海盜艦隊，開始在金門料羅灣集結。
1個月后，明軍主力也集結完畢，150多艘戰(zhàn)艦組成了有史以來中國最為龐大的作戰(zhàn)艦隊，隨即在10月22日爆發(fā)料羅灣大海戰(zhàn)，荷蘭人與海盜的聯(lián)軍大敗而逃。
此戰(zhàn)，根據福建巡撫鄒維璉《奉剿紅夷報捷疏》，鄭芝龍擊沉了荷蘭人的5艘戰(zhàn)艦，俘獲1艘。而根據荷方的各種記載，荷蘭艦隊“在臺風和戰(zhàn)斗中喪失了4條軍艦，還有3艘不知去向”,實際上是鄭芝龍各燒毀和俘獲了1艘荷蘭軍艦（Brounersheaven號和Slooterdijck號），其余荷蘭軍艦均沖出重圍，其他的損失都是日后因臺風等自然災害造成，并非戰(zhàn)斗損失。正因荷蘭人保持了相當?shù)膶嵙Γ嵵埐胚x擇了與他們再度談判，也為日后鄭成功收復臺灣埋下了伏筆，否則，荷蘭人如果在料羅灣海戰(zhàn)中徹底失敗的話，他們將難以堅守臺灣據點。
金門料羅灣海戰(zhàn)，鄭芝龍給信奉弱肉強食的荷蘭人上了一課，“崇禎中，（荷夷）為鄭芝龍所破，不敢窺內地者數(shù)年”（《明史》）。鄭芝龍被官方稱為“海疆長城”,并提拔為南澳鎮(zhèn)副總兵。這是明代200年來政府第一次真心地與“海盜”合作并且相濡以沫。
而荷蘭人在次年的總結中說：“我們去年發(fā)動的戰(zhàn)爭結果足以證明，自由無限制的中國貿易憑武力和強暴是無法獲得的，大員（臺灣）長官和評議會已深深意識到這點，為促進事務的進展，長官先生已將21名囚犯釋放，并派重要商人Hambuan送往中國，無疑會受到巡撫和其他中國大官的召見”（《荷蘭人在福爾摩莎》）。普特曼斯因戰(zhàn)敗而辭職。
鄭芝龍與荷蘭人達成了協(xié)議，荷蘭人賠償戰(zhàn)爭損失，并保證不再騷擾大陸沿海，并放棄對劉香集團的支持，鄭芝龍也代表官方同意取消海禁，讓更多的福建商人前往臺灣貿易。這一協(xié)議，雙方是互惠的，但相比而言，鄭芝龍所得更多：荷蘭人放棄了敵對態(tài)度后，中國前往馬尼拉的貿易航線開通，想獲得更好收益的閩粵兩地海商，不需要經過荷蘭人的中轉或阻撓，而直抵馬尼拉，當然，貿易量放大后，也有更多的貨物流入了臺灣，讓荷蘭人有了可炊之米。
失去了荷蘭人支持的劉香集團，迅速被鄭芝龍的優(yōu)勢兵力撲滅，至此，鄭芝龍徹底掃清了東西兩洋的航道，通商范圍遍及東南亞。至1635年日本實行鎖國，鄭芝龍已經是海上霸主，日本市場的關閉對他毫無影響。此時的西太平洋上，“海氛頗息，通販洋貨，內客外商，皆用鄭氏旗號，無儆無虞，商賈有二十倍之利”.“海船不得鄭氏令旗，不能往來。每一船，例入三千金。歲入年千萬計。芝龍以此富敵國，自筑城于安平海梢，直通臥內，可泊船，徑達海。其守城兵，自給餉，不取于官，旗幟鮮明，戈甲堅利。凡賊遁入海者，檄付芝龍，取之如寄”（《明季北略》）。“各國皆飛黃（鄭芝龍）旗號，滄海大洋如內地矣”,中國官方第一次對大洋深處實施了有效的管理。
鄭芝龍麾下的軍隊也超過20萬人，不僅有漢人，而且還有日本人、朝鮮人甚至非洲黑人在他軍中扛槍吃糧，他的船隊規(guī)模超過3000艘，成為西太平洋地區(qū)最大的海上力量，臺灣海峽完全成為鄭芝龍的內海。
更為重要的是，鄭芝龍在1630年、也就是他接受招安后不久，就從日本接回了6周歲的兒子鄭成功，年幼的鄭成功開始在名師的督導下，認真學習中國文化。父親締造的這一海洋帝國，即將在他的手上繼續(xù)發(fā)揚光大。
鄭芝龍稱雄大洋，是中國人繼鄭和之后，第一次重新奪回了海洋的發(fā)言權。不同的是，鄭和下西洋，是在完全有能力的情況下，去收縮乃至閹割海上的擴張，而鄭芝龍則是積極地向海洋拓展。
這也是中國人第一次政府與海盜的真心合作，崇禎皇帝獲得了一個安寧、富庶的東南海疆，不僅不需要再牽扯國家的財力和人力，而且為中央提供了比較穩(wěn)定的財政支持，得以全力對抗努爾哈赤和李自成。
這種合作的意義，與英國女王伊麗莎白一世與海盜德雷克的合作完全一樣，有效地整合了國家力量與民間力量，已經與大海隔絕太久的黃土中國，終于迎來了一絲藍色的希望。
