1927年初，蔡廷鍇升任國民革命軍第十師師長。蔡廷鍇與葉挺是老鄉(xiāng)，兩人交情很好。葉挺曾經以“把部隊帶回廣東，脫離汪精衛(wèi)，自己打天下”為掩護，爭取過蔡，而蔡并不急于表態(tài)，不露聲色，讓葉始終對自己抱有幻想。8月1日，南昌起義爆發(fā)。蔡廷鍇正隨武漢國民政府主席汪精衛(wèi)在廬山開會，聽到自己的第十師被葉挺也給帶到南昌參加了起義，連夜趕往南昌，準備拉回自己的部隊。

    蔡廷鍇來到起義部隊后，說是同來參加革命，周恩來、賀龍、劉伯承、朱德等人表示歡迎，惟有譚平山（南昌起義失敗后流亡海外，被開除黨籍；后來領導建立三民主義同志聯(lián)合會，并參與組建中國國民黨革命委員會）認為此人“態(tài)度曖昧，立場模糊”,應該乘機將其扣留。而葉挺是個仗義的人，為蔡大包大攬，還認為隨便扣留來參加革命的人，會造成不好的影響。蔡廷鍇則握著周恩來的手“埋怨”大家說：起義為什么事先不叫上我，自己這次匆匆趕來就是為了投身革命，哪怕是當一小卒，為大家牽馬墜鐙也愿意。蔡廷鍇一席話把諸位給感動了，任命他為左翼總指揮，并把第十師仍舊交給他指揮，由他任師長。

    隨后，起義部隊南下，讓蔡廷鍇當開路先鋒。蔡廷鍇正愁第十師被裹挾在其他起義部隊之中，沒有脫身機會，現(xiàn)在機會終于來了。部隊8月4日入進江西賢縣時，蔡見前后左右均無其他部隊，便立即和心腹密謀，將部隊中的幾個中共黨員“禮送出境”后，帶著部隊拐了個彎往福建方向逃去，投靠蔣介石去了。蔡廷鍇這一舉動使起義隊伍的南下計劃受到嚴重挫折，部隊情緒發(fā)生動搖。接著，賀龍二十軍的參謀長也帶著一批部隊脫離了革命，這兩起叛離事件幾乎使起義部隊損失了三分之一。而最重要的還是動搖了起義部隊的情緒，此后逃離部隊的人成風，最后到達江西安遠天心圩朱德進行改編時只剩下800余人了。