腫瘤治療亂象拷問合規(guī)邊界
“腫瘤治療黑幕事件”仍在發(fā)酵。針對衛(wèi)健委初步調查結果，在近半月的保持沉默后，北京大學第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主治醫(yī)師張煜連續(xù)發(fā)文，稱已準備好足夠多的相關文獻，請求與國家衛(wèi)健委專家團隊公開辯論，若他贏，希望相關部門更換專家團隊，并進行二次調查。
而在此之前，張煜在知乎實名舉報，腫瘤治療存在有醫(yī)生采用不合理、不合規(guī)的診療方案，致使患者“生存期明顯縮短，花費比常規(guī)治療高了10倍以上”,最終人財兩空。4月27日，國家衛(wèi)健委召開例行新聞發(fā)布會回應調查進展稱，經(jīng)專家和同行的評議，認為此前張煜所舉報醫(yī)生的相關治療基本符合規(guī)范。
據(jù)此，《經(jīng)濟參考報》記者聯(lián)系到張煜醫(yī)生本人，希望了解相關案例以及實際國際治療手段，張醫(yī)生表示會知無不言，但需要院方同意。隨后，記者多次電話聯(lián)系并發(fā)函至北醫(yī)三院，但截至發(fā)稿，記者仍未得到北醫(yī)三院的“批準”回復。因此，未能對張煜醫(yī)生進行進一步采訪。
腫瘤治療合規(guī)邊界答案仍待繼續(xù)
張煜在知乎上表示，上述結論是在為所有醫(yī)療不良行為背書，后果是未來中國腫瘤治療很可能更沒有規(guī)范化可言，可以在指南、說明書、臨床文獻之外自由使用藥物而不違反原則。
但事實上，除了張煜醫(yī)生，2020年11月有業(yè)內(nèi)人士發(fā)文，直指抗腫瘤，盲目聯(lián)合最為致命。該人士指出，隨著腫瘤細胞本身、腫瘤微環(huán)境以及與機體相互作用的研究不斷進步，聯(lián)合方案的選擇也日漸增多：化療+靶向藥、靶向藥+靶向藥、靶向藥+抗血管藥物、靶向聯(lián)合微環(huán)境治療、免疫治療+化療、免疫治療+免疫治療、免疫治療+抗血管藥物等等。截至2020年11月，clinicaltrials.gov上登記的腫瘤聯(lián)合試驗共計超過5000項，其中，我國占總數(shù)的近30%.
“合理的聯(lián)合策略能提高臨床獲益、為患者帶來更好的治療結果，而不恰當?shù)穆?lián)合不僅會減弱療效，甚至可能引起嚴重不良反應，同時也浪費了時間和資源。”上述人士表示，這意味著，腫瘤聯(lián)合用藥絕不是簡單、盲目的藥物疊加，而是需要進行嚴密的分析。在進行聯(lián)合用藥試驗時，不僅需要充分考慮藥物本身的作用機制、細胞動力學、藥物毒性以及可能產(chǎn)生的拮抗作用等，還要考慮不同年齡段、不同用藥史患者的生理狀況。
例如，單藥多西紫杉醇與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼，都是臨床用于治療晚期非小細胞肺癌的治療藥物。二者在臨床單獨使用時對NSCLC療效明顯，能顯著延長患者生存期、改善癥狀和生活質量。然而，兩個國際多中心的INTACT1和INTACT2的Ⅲ期試驗結果表明，紫杉醇與吉非替尼的聯(lián)合用藥策略不能提高腫瘤患者的近期療效和生存期。
哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨床腫瘤學會（CSCO）監(jiān)事會監(jiān)事長馬軍在接受媒體采訪時也曾指出，不規(guī)范治療是現(xiàn)在腫瘤治療普遍存在的問題。
根據(jù)北方藥學2019年刊登的《182例化療患者用藥合理性調查與分析》可知，其根據(jù)泰州某醫(yī)院2015到2017年入院化療患者給藥情況發(fā)現(xiàn)，182例腫瘤患者藥物治療方案中，多采用聯(lián)合鉑類為基礎的化療方案，不合理給藥情況占37.91%.
《中南藥學》2020年第8期刊登的《174例肺癌患者抗腫瘤藥物應用評價分析》中引用的數(shù)據(jù)顯示，對某醫(yī)院2019年收治的174位原發(fā)性肺癌患者病例用藥進行藥物使用合理性評價，方案不合理占比高達83.9%,僅有28份病歷中抗腫瘤藥物治療方案合理，占比16.1%.出現(xiàn)藥物不良反應事件（ADR）的發(fā)生率為32.2%,其中化療方案ADR發(fā)生率44.4%,靶向藥物ADR發(fā)生率7.14%.
一位評論人士表示，癌癥患者很多人接受了不合理治療卻不自知，“絕癥”成了一切失效治療的借口。后續(xù)應建立合法合規(guī)、有具體流程的質疑途徑，畢竟靠個人推動是有難度的，靠輿論施壓絕非長久之計。這次事件發(fā)酵將會激發(fā)患者的熱情，可能成為規(guī)范診療的一次契機，又或可能是醫(yī)患關系的一次危機。
的確，從醫(yī)學倫理和專業(yè)角度而言，哪怕是出于善意的自由裁量權，也應有界限或參考依據(jù)，否則難免給了動機不純之人可乘之機。
超適應癥用藥指南亟待建立
事實上，除了治療手段是否合規(guī)外，此次爭論焦點之一便是用藥是否合理。
“與國外不同，對于患者而言，我國主治醫(yī)生用藥權限較大。”一位業(yè)內(nèi)人士坦言，雖然我國院內(nèi)會診等機制明確，但各級別醫(yī)院執(zhí)行差距較大。例如：腫瘤治療判斷是否進行手術等問題由外科負責，但腫瘤化療，應由腫瘤內(nèi)科給予判定。
而此次被舉報事件中，也存在上述情況。例如，處于輿論漩渦的五藥聯(lián)用化療方案的處方，便是由陸巍醫(yī)生開具。但經(jīng)百度百科顯示，陸巍醫(yī)生具體職位為上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院普外科副主任醫(yī)師。
前述人士表示，我國醫(yī)療資源緊缺，醫(yī)生魚龍混雜，做到每個處方、方案都復核更是不可能。因此，應提升?？漆t(yī)生入門門檻，加強相關方面監(jiān)管力度，最大化避免不合理用藥。
《新英格蘭醫(yī)學雜志》的一篇報道提到，73%的超說明書用藥沒有科學依據(jù)；《美國醫(yī)學會雜志》發(fā)表的一項研究也顯示，超說明書用藥的不良反應發(fā)生率遠高于說明書用藥。
但不是所有超適應癥用藥都存在問題。浙江省人民醫(yī)院胃腸外科主任醫(yī)師邵欽樹曾介紹，胰腺癌的治療中常用的一個藥物白蛋白紫杉醇，其證據(jù)級別較高，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡所制定的腫瘤治療指南和中國臨床腫瘤協(xié)會制定的治療指南均推薦白蛋白紫杉醇治療胰腺癌，但其說明書標注的適應癥范圍是僅用于乳腺癌治療。
前述人士也表示，對于超適應癥用藥，得做一定區(qū)分，并不是所有超指南和標準用藥就是違規(guī)用藥，指南和標準更新較醫(yī)學發(fā)展相比速度較慢，且患者個體差異較大，個性化用藥不可避免，此外，急救使用某些藥物時，無法按規(guī)定走規(guī)范的用藥流程，這些都需有明確區(qū)分，而這就需要加強體制機制的建立。
“目前對超說明書用藥有相關立法的僅有7個國家。”該人士表示，美國、德國、日本等6國明確規(guī)定允許超說明書用藥，印度則明確不允許。澳大利亞、中國、南非則是有政府部門或學術組織發(fā)布了與超說明書用藥相關的指南或建議。
但需注意的是，美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會（ASHP）對超說明書用藥的責任進行明確，醫(yī)療機構藥師需擔負患者獲得最佳治療的責任，當涉及超說明書用藥時，藥師須保護患者權益，履行藥品信息專家的職責，積極制定本醫(yī)療機構評價超說明書用藥的相關政策和操作規(guī)程，制定有效的措施促進第三方支付者的知情決策。
其實我國部分醫(yī)院已有相關管理措施，例如浙江省人民醫(yī)院對超說明書用藥的專門管理流程：醫(yī)院的藥事部和醫(yī)務部起草了超說明書用藥管理制度，臨床科室填寫超說明書用藥申請表，并附有詢證醫(yī)學證據(jù)，并邀請藥事部的臨床藥師來評估證據(jù)級別，提交藥事委員會討論。討論通過后需要在醫(yī)院備案，在臨床實際使用時，還要和患者簽署書面的知情同意書。如果因患者的病情需要臨時使用未經(jīng)審批的超說明書用藥，那么主治醫(yī)師需要請臨床藥師及上級醫(yī)師會診，再根據(jù)會診后的統(tǒng)一意見具體實施。
邵欽樹建議，為了保障患者的用藥安全，同時規(guī)避醫(yī)療機構和醫(yī)務人員的職業(yè)風險，希望職能部門作為管理主體，組織相關行業(yè)協(xié)會和學術機構，為超說明書用藥提供可靠的詢證醫(yī)學依據(jù)，制定超說明書用藥指南，盡快出臺政府層面的管理原則或者規(guī)范性文件。
細胞院外治療亂象叢生監(jiān)管待加強
哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨床腫瘤學會監(jiān)事會監(jiān)事長馬軍接受媒體采訪時曾指出，國內(nèi)細胞治療亂象已經(jīng)到了亟須治理的地步，幾個人以臨床研究名義就能成立公司，尤其在一些不規(guī)范“醫(yī)院”的“醫(yī)生”,以利益誘騙患者進行無意義的免疫細胞治療十分普遍。
馬軍表示，細胞治療主要是干細胞治療和免疫細胞治療。在歐美國家，細胞治療按藥物嚴格管理。同時，僅限于有條件指定醫(yī)院，比如CAR-T,必須有內(nèi)科ICU才能開展，一切臨床研究均需由藥監(jiān)部門立項才能開展，且全部免費。我國方面，除造血干細胞移植外，藥監(jiān)部門也從未批準干細胞和細胞免疫治療（CAR-T、CAR-NK）上市應用于臨床。
“但實際上，卻是國內(nèi)細胞治療‘遍地開花’”,號稱可以治療一切疾病，近幾年，我國CAR-T已有近200多家公司在臨床應用，干細胞有近千家公司，從保健、美容到治療都有，中國這些治療機構占了世界80%還多。
的確，各路資本也蜂擁而至這個香餑餑。4月26日，上海恒潤達生生物科技有限公司C輪數(shù)億元融資落定，盈科資本領投。
據(jù)媒體報道，盈科資本生物醫(yī)藥研究團隊認為，我國腫瘤細胞免疫治療的市場需求巨大。以2020年數(shù)據(jù)為基數(shù)，每年新發(fā)腫瘤病例超過457萬例，如果其中10%的病人適用并有條件采用免疫細胞治療，則會有45萬人的市場容量，按照當前CAR-T產(chǎn)品定價水平測算，當前國內(nèi)潛在的需求市場已超1000億元。
據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，截止到2020年4月，國內(nèi)在統(tǒng)計的80家細胞免疫治療企業(yè)累計發(fā)生融資事件95起，總融資額達73.5億元。其中有56家企業(yè)從事CAR-T研發(fā)，占比75%.
除了細胞治療外，基因檢測也類似，有人士表示，目前我國可實現(xiàn)院內(nèi)基因檢測的醫(yī)院較少，只能送到院外。“院外上千家基因檢測公司，大的比較正規(guī)，小的就是皮包公司，整個公司也就幾個人，十幾個人。”
根據(jù)媒體報道，此次患者做NK免疫治療的上海嘉慷公司，根據(jù)馬榮描述，治療所在場所并不正規(guī)，就像一個美容院。企查查顯示，上海嘉慷生物工程有限公司成立于2017年8月，注冊資本1333.33萬元。
企查查數(shù)據(jù)顯示，我國共有關鍵詞為“細胞治療”的在業(yè)存續(xù)企業(yè)6920家，2019年和2020年分別注冊793家和2916家，2020年相關企業(yè)注冊量迅速增長。注冊資本金不足500萬元的企業(yè)占比高達40.9%,注冊資本在1000萬-3000萬元的細胞治療企業(yè)占21%.“基因檢測”關鍵詞的在業(yè)存續(xù)企業(yè)9612家，2019年和2020年分別注冊1598家和1575家。注冊資本不足500萬元企業(yè)占比為32%.
的確，正因為院外治療處于監(jiān)管盲區(qū)，紛雜的治療亂象應運叢生。上述人士表示，院外治療，由于不得公開進行宣傳，因此嚴重依賴醫(yī)生的推薦，很多小公司為了有競爭力，會把返點設的很高。
上述人士指出，對于這類企業(yè)，我國普遍缺乏監(jiān)管。檢查結果準確度不明、治療療效不明確，費用不透明，有效性和安全性更是“碰運氣”,但收的卻是患者的真金白銀。對此，他建議，我國應加大對相關機構的監(jiān)管力度，盡快出臺院外腫瘤檢測治療機構監(jiān)管規(guī)范。同時，警惕這些產(chǎn)業(yè)資本對公立醫(yī)院醫(yī)務人員的滲透和控制。
