李蘭娟院士（右二）和團(tuán)隊在實(shí)驗(yàn)室工作。（資料圖片）
在1月8日舉行的2017年度國家科學(xué)技術(shù)獎勵大會上，由浙江大學(xué)傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心主任李蘭娟院士領(lǐng)銜，聯(lián)合中國疾病預(yù)防控制中心、香港大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)等11家單位共同完成的“以防控人感染H7N9禽流感為代表的新發(fā)傳染病防治體系重大創(chuàng)新和技術(shù)突破”項目獲2017年度國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎特等獎。
2003年SARS給中國人民帶來的傷害記憶猶新；2009年甲型H1N1流感波及206個國家和地區(qū)；2015年MERS對韓國的沉重打擊歷歷在目……新發(fā)傳染病始終是威脅人類健康和全球安全的重大頑疾。在傳染病國家科技重大專項的支持下，李蘭娟院士匯聚一支國家隊伍，協(xié)同創(chuàng)新，聯(lián)合攻關(guān)，以“中國技術(shù)”為傳染病“世界難題”開出良藥妙方。
監(jiān)控體系快速確認(rèn)病原
項目組創(chuàng)建了以深度測序和高通量數(shù)據(jù)分析為核心的新發(fā)突發(fā)病原快速識別技術(shù)體系，建立了全球最大新發(fā)突發(fā)傳染病監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)
新發(fā)突發(fā)傳染病防控的首要前提就是迅速確認(rèn)病原。“SARS最慘痛的教訓(xùn)就是長時間無法確認(rèn)病原。”李蘭娟告訴經(jīng)濟(jì)日報記者，那個時候我國識別病原的能力相對薄弱，在疫情發(fā)生半年后才由美國科學(xué)家確認(rèn)病原。
為此，項目組創(chuàng)建了以深度測序和高通量數(shù)據(jù)分析為核心的新發(fā)突發(fā)病原快速識別技術(shù)體系，建立了覆蓋全國31個省區(qū)市的全球最大新發(fā)突發(fā)傳染病監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，對隨時可能出現(xiàn)的新發(fā)病原進(jìn)行實(shí)時監(jiān)控，72小時內(nèi)可以完成對300種病原的檢測，一周內(nèi)確認(rèn)新病原。
2013年，項目組應(yīng)用該體系在短短5天內(nèi)就發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)了長三角地區(qū)發(fā)生的重大突發(fā)疫情病原是一種全新的重配H7N9禽流感病毒。“2009年新型甲型H1N1流感爆發(fā)流行時，美國用了一周時間發(fā)現(xiàn)了甲型H1N1流感病毒，而這次我們只用了5天時間，可以說我國新發(fā)突發(fā)傳染病病原發(fā)現(xiàn)能力已經(jīng)達(dá)到世界領(lǐng)先水平。”李蘭娟自豪地說。項目組在疫情發(fā)生后快速確認(rèn)病原，得到了國際社會的高度贊譽(yù)。
SARS另一個慘痛教訓(xùn)就是無法迅速確定傳染源和傳播途徑。為了提高我國對傳染病的監(jiān)測預(yù)警和循證決策能力，項目組創(chuàng)立了分子分型和溯源為特色的新發(fā)突發(fā)傳染病預(yù)測預(yù)警技術(shù)體系和防控模式。
面對當(dāng)時長三角地區(qū)人感染H7N9疫情，項目組研究發(fā)現(xiàn)，這起疫情中82%的患者都有活禽市場暴露史；通過血清學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在活禽市場工作的人群中，病毒抗體陽性率為6.3%，而普通人群中這一數(shù)據(jù)則為0；對相關(guān)活禽市場中的雞、鴨、鴿子和黃浦江的死豬等標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)從患者體內(nèi)分離的病毒和從活禽市場雞體內(nèi)分離的病毒基因序列同源性高達(dá)99.4%。
“以上幾點(diǎn)證明活禽市場就是人感染H7N9禽流感的病毒來源，并且該病毒是從禽向人傳播的。”李蘭娟說，項目組利用新發(fā)突發(fā)傳染病大數(shù)據(jù)模型進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，關(guān)閉活禽市場可以減少97%至99%的人感染H7N9病毒的風(fēng)險。
關(guān)閉活禽市場的決定給李蘭娟團(tuán)隊帶來了很大的壓力，這不僅會引起群眾對雞肉的恐慌，甚至還會影響禽類產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。經(jīng)過反復(fù)論證和及時向群眾科普，終于與農(nóng)業(yè)部等多家單位達(dá)成共識。“現(xiàn)在看來，這一決定是非常有必要的。關(guān)閉活禽市場以后，疫情迅速得到控制，避免了向全國播散，大幅減少了經(jīng)濟(jì)損失。”李蘭娟說。
李蘭娟院士正在介紹“李氏人工肝”的工作原理。經(jīng)濟(jì)日報記者李芃達(dá)攝
研發(fā)平臺有效防治疫情
項目組創(chuàng)建了新發(fā)突發(fā)傳染病快速診斷技術(shù)研發(fā)平臺，形成了一條高效協(xié)同的研發(fā)鏈，為臨床治療和疫情防控提供了技術(shù)保障
如果說病原快速識別技術(shù)體系和預(yù)測預(yù)警技術(shù)體系是第一時間發(fā)現(xiàn)病毒的偵察連，那么檢測試劑則是實(shí)現(xiàn)病人快速確診、有效降低傳染病病死率的排頭兵。
在測序、質(zhì)譜、微流控、芯片等一項項技術(shù)研發(fā)的基礎(chǔ)上，項目組創(chuàng)建了新發(fā)突發(fā)傳染病快速診斷技術(shù)研發(fā)平臺，形成了從理論創(chuàng)新、技術(shù)突破到產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化再到臨床應(yīng)用的一整條高效協(xié)同的研發(fā)鏈。
基于該研發(fā)鏈，項目組在病原確認(rèn)后的兩天內(nèi)，就成功研發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的H7N9禽流感病毒核酸診斷試劑，5天內(nèi)下發(fā)到全國各地，使我國迅速具備了人感染H7N9禽流感病毒檢測能力，并由世界衛(wèi)生組織在7天內(nèi)向柬埔寨、泰國等世界各國推廣，為全球人感染H7N9禽流感患者的臨床治療和疫情防控提供了技術(shù)保障。
疫苗對于傳染病尤其是病毒性傳染病的防治，具有十分重要的作用。“之前，我國流感病毒疫苗種子株需要世界衛(wèi)生組織提供，這讓我們在應(yīng)對新發(fā)傳染病時常常處于被動局面。”李蘭娟說，整個團(tuán)隊根據(jù)H7N9禽流感病原基因序列特征，使用PR8質(zhì)粒流感病毒拯救系統(tǒng)和反向遺傳技術(shù)，成功研發(fā)出我國首個人感染H7N9禽流感病毒的疫苗種子株。
這是我國科學(xué)家首次成功研發(fā)符合國際通用要求的疫苗種子株，打破了我國流感疫苗種子株長期依賴國際提供的歷史。利用該疫苗種子株研發(fā)出的新型H7N9裂解佐劑疫苗獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的4個新藥臨床批件。臨床前研究證實(shí)，該疫苗對2017年分離的高致病性H7N9毒株也具有較好的保護(hù)效果，為有效應(yīng)對新型流感等重大新發(fā)傳染病疫情提供了技術(shù)手段。
“中國技術(shù)”降低病死率
“細(xì)胞因子風(fēng)暴”導(dǎo)致新發(fā)傳染病高病死率是世界難題。項目組將“李氏人工肝”技術(shù)用于消除“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，為全球傳染病重癥救治提供了“中國技術(shù)”
“人感染H7N9禽流感患者病情非常兇險。”李蘭娟回憶說，當(dāng)時70%的患者惡化為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），病死率高。僅僅確認(rèn)病原、傳染源和傳播途徑還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，發(fā)病機(jī)制是什么？為什么會造成如此高的病死率？這些更為關(guān)鍵的科學(xué)問題橫亙在李蘭娟團(tuán)隊面前。
項目組研究了病原分子與宿主受體作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該病毒通過突變獲得獨(dú)特的“雙受體結(jié)合”特點(diǎn)——不僅可以結(jié)合禽流感病毒受體，還可以結(jié)合人流感病毒受體。這是導(dǎo)致H7N9病毒從禽感染人的關(guān)鍵分子基礎(chǔ)。
此外，項目組采用液相芯片等技術(shù)，借助能快速定量分析數(shù)百種炎癥因子的技術(shù)平臺，發(fā)現(xiàn)人感染H7N9禽流感重癥患者在疾病急性期中，多種細(xì)胞因子和趨化因子的水平顯著升高。由此揭示了“細(xì)胞因子風(fēng)暴”引起的免疫病理反應(yīng)是導(dǎo)致病情嚴(yán)重甚至死亡的關(guān)鍵原因。
“當(dāng)人感染病毒后，體內(nèi)的免疫細(xì)胞會分泌大量的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子在消滅病毒的同時也嚴(yán)重破壞了自身的呼吸細(xì)胞，引起肺部炎癥、水腫、白肺等癥狀。”李蘭娟說，實(shí)際上“細(xì)胞因子風(fēng)暴”就是免疫系統(tǒng)由“自我保護(hù)”走向“超強(qiáng)保護(hù)”極端化的過程。
“細(xì)胞因子風(fēng)暴”導(dǎo)致新發(fā)傳染病高病死率長期以來都是一道世界難題，國際上也一直缺乏有效的救治手段。而李蘭娟團(tuán)隊根據(jù)“李氏人工肝”能清除肝衰竭患者炎癥因子的原理，創(chuàng)造性地將此技術(shù)用于消除“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，為全球傳染病重癥救治提供了“中國技術(shù)”。
在此基礎(chǔ)上，李蘭娟團(tuán)隊對臨床規(guī)律和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，總結(jié)出了一套抗病毒、抗低氧血癥和多臟器功能衰竭、抗休克、抗繼發(fā)感染（“四抗”），維持水電解質(zhì)平衡和微生態(tài)平衡（“二平衡”）的“四抗二平衡”救治策略，進(jìn)一步降低了重癥患者的病死率。
世界衛(wèi)生組織助理總干事福田敬二博士稱，中國應(yīng)對人感染H7N9禽流感疫情的防控堪稱國際典范。“中國模式”也成功援助非洲抗擊埃博拉疫情，為全球新發(fā)突發(fā)傳染病防控提供了“中國經(jīng)驗(yàn)”，展現(xiàn)了“中國力量”。（經(jīng)濟(jì)日報·中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者李芃達(dá)）
(責(zé)任編輯：蘇玉梅)
