Thomas C. Südhof研究了大腦中神經(jīng)細(xì)胞之間是如何互相傳遞信號的，以及鈣離子在這一過程中所起的作用。他識別出一種分子機(jī)制（圖中用紫色表示），其可以對進(jìn)入的鈣離子發(fā)生反應(yīng)并觸發(fā)囊泡融合，從而解釋了囊泡輸運(yùn)機(jī)制中時(shí)間的精確性是如何達(dá)成的，以及其所攜帶的信號分子物質(zhì)是如何能做到受控釋放?！ ⌒吕丝萍加?北京時(shí)間10月7日消息，據(jù)諾貝爾獎(jiǎng)官方網(wǎng)站報(bào)道，2013諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)今日公布，得主為James E. Rothman, Randy W. Schekman & Thomas C. Südhof，得獎(jiǎng)原因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸機(jī)制之謎。
生物體內(nèi)每一個(gè)細(xì)胞都是一個(gè)生產(chǎn)和輸出分子的工廠。比如，胰島素在這里被制造出來并釋放進(jìn)入血液當(dāng)中，神經(jīng)傳遞素從一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞傳導(dǎo)至另一個(gè)細(xì)胞。這些分子在細(xì)胞內(nèi)都是以“小包”的形式傳遞的，這就是“細(xì)胞囊泡”。這三位獲獎(jiǎng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了這些“小包”是如何被在正確的時(shí)間輸運(yùn)至正確地點(diǎn)的分子機(jī)制。
Randy Schekman發(fā)現(xiàn)了一系列與細(xì)胞囊泡輸運(yùn)機(jī)制有關(guān)的基因；James Rothman發(fā)現(xiàn)了讓這些囊泡得以與其目標(biāo)相融合的蛋白質(zhì)機(jī)制，從而可以實(shí)現(xiàn)對所運(yùn)“貨物”的傳遞；Thomas Südhof則揭示了信號是如何實(shí)現(xiàn)對囊泡的控制，使其得以精確分配其所載“貨物”。
在這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)過程中，三位科學(xué)家：Rothman, Schekman 和Südhof揭示了細(xì)胞內(nèi)輸運(yùn)體系的精細(xì)結(jié)構(gòu)和控制機(jī)制。這一系統(tǒng)的失穩(wěn)將導(dǎo)致有害結(jié)果，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病，糖尿病或免疫系統(tǒng)紊亂。
細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)輸運(yùn)是如何實(shí)現(xiàn)的？
正如在一個(gè)繁忙的大型港口，你必須要有一套體系來確保你的貨物會在規(guī)定的時(shí)間被配送到規(guī)定的位置，細(xì)胞也是一樣。細(xì)胞內(nèi)有各種復(fù)雜的細(xì)胞器，它們面臨的問題是相似的：細(xì)胞會產(chǎn)生出各種不同的分子，如荷爾蒙，神經(jīng)傳遞素，細(xì)胞活素以及酶，它們必須被傳遞至細(xì)胞內(nèi)不同的位置上，或者需要被精確地在正確的時(shí)間轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外部。在這一過程中，時(shí)間和地點(diǎn)的正確是最關(guān)鍵的。這就要依賴于囊泡的作用，這是一些微小的小泡結(jié)構(gòu)，外部有膜包裹，它們負(fù)責(zé)在各細(xì)胞器之間運(yùn)輸細(xì)胞內(nèi)部的“貨物”，或是通過與細(xì)胞膜的融合從而向細(xì)胞外部釋放細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的物質(zhì)。這一機(jī)制至關(guān)重要，如它控制著神經(jīng)傳遞素的傳遞，后者是激發(fā)生物體神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的觸發(fā)開關(guān)；又或者在新陳代謝方面，它控制著荷爾蒙的分配傳遞。那么這些囊泡結(jié)構(gòu)究竟是如何能確保運(yùn)輸?shù)臅r(shí)間和地點(diǎn)正確性的呢？
交通堵塞背后的基因控制機(jī)制早在上世紀(jì)的1970年代，Randy Schekman便被細(xì)胞如何調(diào)節(jié)其內(nèi)部輸運(yùn)機(jī)制深深吸引并投身此項(xiàng)研究，并試圖利用酵母菌作為模型樣本來研究其背后的基因機(jī)制。在基因篩選中，他找到一些顯示出輸運(yùn)機(jī)制缺陷的酵母菌細(xì)胞，其表現(xiàn)就像是一個(gè)缺乏指揮協(xié)調(diào)而一片混亂的公共交通系統(tǒng)，其內(nèi)部囊泡堆積在細(xì)胞內(nèi)的部分區(qū)域。他發(fā)現(xiàn)造成這種囊泡發(fā)生“交通堵塞”的原因是基因?qū)用娴模?jù)此順藤摸瓜找到了其背后的基因機(jī)制。他找到了3組不同的基因?qū)@一細(xì)胞運(yùn)輸機(jī)制產(chǎn)生作用，從而改變并大大加深了我們對細(xì)胞如何規(guī)范其內(nèi)部輸運(yùn)系統(tǒng)的認(rèn)識。
精確對接James Rothman同樣對細(xì)胞輸運(yùn)機(jī)制感到好奇。在上世界80~90年代期間，Rothman正開展對哺乳動(dòng)物細(xì)胞囊泡輸運(yùn)機(jī)制的研究，他發(fā)現(xiàn)一種蛋白質(zhì)可以讓囊泡實(shí)現(xiàn)與其目標(biāo)細(xì)胞膜的對接和融合。在融合過程中，囊泡上的蛋白質(zhì)和細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)相互結(jié)合，就像分開的拉鏈相互咬合一樣。這類蛋白質(zhì)有很多種，并且只有當(dāng)合適的配對出現(xiàn)時(shí)才會發(fā)生融合，這就確保了“貨物”只會被運(yùn)輸?shù)皆O(shè)定的位置上而不會出現(xiàn)錯(cuò)誤。這一機(jī)制不管是在內(nèi)部細(xì)胞器之間的運(yùn)輸，還是向外的運(yùn)輸過程中都會起作用。
隨后的研究發(fā)現(xiàn)，Schekman在酵母菌細(xì)胞內(nèi)所發(fā)現(xiàn)的部分基因正是產(chǎn)生Rothman在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)的背后機(jī)制，這揭示了一項(xiàng)細(xì)胞輸運(yùn)體系內(nèi)古老的進(jìn)化起源。至此，這兩位科學(xué)家的研究工作描繪了細(xì)胞輸運(yùn)體系的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
時(shí)間就是一切Thomas Südhof對大腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞是如何相互之間進(jìn)行溝通感興趣。這種傳遞信息的物質(zhì)被稱為神經(jīng)傳遞素，這種特殊分子正是由囊泡負(fù)責(zé)運(yùn)輸至神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜上并借助融合機(jī)制向外釋放的。這正是Rothman 和Schekman所發(fā)現(xiàn)的機(jī)制。然而這些囊泡只有在其所在的神經(jīng)細(xì)胞向其“鄰居”發(fā)送信號之后才會被允許釋放它們運(yùn)載的“貨物”。這種精確的時(shí)機(jī)把握究竟是如何實(shí)現(xiàn)的？
科學(xué)家們此前便已經(jīng)知道鈣離子參與了這一過程，在上世紀(jì)90年代，Südhof便開始在神經(jīng)細(xì)胞中尋找對鈣離子敏感的蛋白質(zhì)。最終他識別出一種分子機(jī)制，其會對注入的鈣離子做出反應(yīng)，并控制鄰近的蛋白質(zhì)迅速讓囊泡與神經(jīng)細(xì)胞的外部細(xì)胞膜相結(jié)合。于是“拉鏈”打開了，信號物質(zhì)被釋放出去。Südhof的發(fā)現(xiàn)解釋了這種細(xì)胞傳輸?shù)臅r(shí)間精確性是如何實(shí)現(xiàn)的，以及囊泡中的物質(zhì)是如何實(shí)現(xiàn)受控地釋放。
囊泡輸運(yùn)機(jī)制與疾病過程今年的3位諾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞生理學(xué)過程中的一項(xiàng)關(guān)鍵過程。他們的工作揭示了細(xì)胞內(nèi)部和外部的輸運(yùn)體系是如何達(dá)成時(shí)間與位置上的精確性的。在細(xì)胞中，不管是酵母菌還是人類，不管高等生物還是低等生物，它們體內(nèi)的囊泡輸運(yùn)以及細(xì)胞膜融合機(jī)制都遵循相同的基本原理。這一體系對于一系列的生理過程而言都至關(guān)重要，從大腦信號的傳遞，到荷爾蒙的釋放，再到免疫細(xì)胞活素。但當(dāng)發(fā)生疾病時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的囊泡輸運(yùn)機(jī)制會出現(xiàn)問題，這當(dāng)中包括一些神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)疾病。離開這一堪稱完美的控制機(jī)制，細(xì)胞將陷于混亂。
獲獎(jiǎng)科學(xué)家簡歷：
James E. Rothman，1950年出生于美國馬薩諸塞州Haverhill，他于1976年在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得博士學(xué)位，隨后在麻省理工學(xué)院做博士后研究工作。1978年Rothman前往加州的斯坦福大學(xué)，并在那里開始進(jìn)行針對細(xì)胞囊泡的研究工作。Rothman還曾經(jīng)在普林斯頓大學(xué)以及紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥研究所和哥倫比亞大學(xué)工作過。2008年，他開始在耶魯大學(xué)任職，目前是耶魯大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)系系主任和教授。
Randy W. Schekman，1948年生于美國明尼蘇達(dá)州St Paul，曾先后在加州大學(xué)洛杉磯分校以及斯坦福大學(xué)求學(xué)，并于1974年獲得博士學(xué)位，指導(dǎo)老師為Arthur Kornberg，后者是1959年度諾貝爾獎(jiǎng)獲得者。1976年，Schekman前往加州大學(xué)伯克利分校任職，目前他仍然是該校分子與細(xì)胞生物學(xué)系教授。同時(shí)Schekman也是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。
Thomas C. Südhof，1955年生于德國哥廷根。他在哥廷根大學(xué)求學(xué)并于1982年獲得碩士學(xué)位，同年獲得該校神經(jīng)化學(xué)博士學(xué)位。1983年他前往美國達(dá)拉斯的德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)研究中心開展博士后研究，其導(dǎo)師是Michael Brown和Joseph Goldstein，他們是1985年度諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主。Südhof在1991年成為霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員，并在2008年開始擔(dān)任斯坦福大學(xué)分子與細(xì)胞生理學(xué)教授。(晨風(fēng)
